摘要　癫痫性负性肌阵挛（epileptic negative myoclonus, ENM）是以突发、短暂肌张力丧失为特征的特殊运动发作类型，其诊断依赖同步视频‑脑电图‑肌电图记录到的特异性电生理异常。2025年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy, ILAE）更新的癫痫发作分类首次将ENM列为独立发作类型。本文系统回顾NM的历史起源与分类演变，结合ILAE 2025年新分类框架，对其临床表型、神经电生理特征、鉴别诊断及当前治疗策略进行综述，旨在提升临床医生对这一特殊发作现象的科学认知与规范化诊疗水平。

关键词　负性肌阵挛；癫痫性负性肌阵挛；国际抗癫痫联盟；癫痫发作分类；肌电图；同步视频脑电图

一、引言

负性肌阵挛（negative myoclonus, NM）是一种以肌肉突发、短暂性张力丧失为主要特征的异常运动现象，表现为肢体或躯干突发下垂、坠落，与正性肌阵挛的主动肌肉收缩形成鲜明对照。长期以来，NM的概念边界模糊，临床识别率低，且在ILAE历次分类中历经反复。2025年ILAE发布最新癫痫发作分类，首次将癫痫性负性肌阵挛（ENM）确立为独立发作类型，并细分为全面性、局灶性及未知起源三个亚型，同时明确将其与中毒代谢性脑病中的非癫痫性扑翼样震颤区分开来。这一分类学更新为NM的临床诊治提供了全新框架。本文结合ILAE 2025年新分类，对NM的历史沿革、分类演变、电生理及临床特征进行系统梳理，以期为临床实践提供参考。

二、负性肌阵挛的历史起源与概念演变

NM的临床记载最早可追溯至20世纪中期。1949年，Adams与Foley首次描述肝性脑病患者肢体出现短暂、不自主的震颤样运动，因形态类似鸟翼扑动而命名为"扑翼样震颤（asterixis）" [1,2]。1963年，Lance与Adams在缺氧性脑病后遗症的研究中报道了心脏骤停及呼吸道梗阻致昏迷苏醒后患者出现严重持续性肌阵挛样抽动，定义为"意向性或动作性肌阵挛综合征"。通过电生理检测，他们首次记录到肌电图（EMG）静息期长达340 ms，且该静息期与脑电图（EEG）棘波放电存在严格的锁时关系。进一步通过鞘内注射普鲁卡因阻断γ传出纤维并结合H反射检测，证实静息期并非源于肌梭传入或对α运动神经元的直接抑制，由此首次提出NM的病理起源位于大脑皮质而非脊髓水平 [3‑5]。

1968年，Tassinari在癫痫患者中识别出一种负性运动现象，提示癫痫发作不仅可表现为阳性症状，亦可呈现阴性症状，并将其命名为"相关性癫痫性静息期（related epileptic silent period, RESP）"，由此确立了NM的癫痫性发作属性 [1,6,7]。1976年，Young与Shahani正式提出"负性肌阵挛"这一术语 [8,9]。

20世纪80至90年代，电生理技术的进步推动了NM研究的深入。1989年，Ugawa等 [10] 采用静息期锁时平均技术，在肝性脑病患者中记录到与扑翼样震颤相关的负向皮质电位，提示部分肝性脑病患者的NM起源于皮质。1994年，Shibasaki等 [11] 提出"皮质反射性负性肌阵挛"概念，即由感觉刺激诱发的特殊发作类型：刺激周围神经后可观察到皮质体感诱发电位异常增强，随后在100~400 ms后出现EMG静息期。1995年，Tassinari等 [12] 对ENM进行了明确定义——EMG静息期与EEG棘波或尖波完全锁时，且发作前无明显正性肌阵挛成分，这一界定有效区分了ENM与肌阵挛失张力发作及非癫痫性NM。

三、ILAE癫痫发作分类中负性肌阵挛的演变

ILAE对NM的分类立场历经多次调整。2001年，ILAE首次将NM正式纳入癫痫发作术语体系 [13]。2006年分类中虽未将其单独列出，但提及NM可视为一种"短暂的失张力发作"，同时指出需进一步研究以区分NM、典型失张力发作及部分非典型失神发作 [14]。2010—2017年的历次ILAE分类更新中均未再提及NM [15,16]，主要理由包括：①区分癫痫性NM与局灶性或全面性失张力发作存在困难；②扑翼样震颤等非癫痫性NM易造成诊断混淆 [17]。

Beniczky等 [18] 曾提出三点主张：①正确诊断NM具有治疗指导价值，但尚缺乏足够证据支持将其列为独立发作类型；②NM应归入肌阵挛的亚型，在描述要素中标注"负性"；③NM可描述为持续时间极短的失张力发作。

2025年，ILAE发布最新癫痫发作分类，首次将ENM列为独立的发作类型，并根据发作起始进一步分为"全面性""局灶性"或"未知是否为局灶性或全面性"三个亚型 [19,20]。该分类强调ENM的癫痫性本质，明确将其与中毒代谢性脑病中的非癫痫性扑翼样震颤区分，以避免误诊误治。这一更新标志着NM在癫痫分类学中的地位发生了根本性转变。

四、负性肌阵挛的分类体系

4.1　基于解剖起源的分类

（1）皮质性负性肌阵挛：常与皮质区病变相关，典型表现为EMG静息期之前EEG记录到对应的皮质异常电活动（尖波、棘慢复合波等）。2006年，研究者在对药物难治性癫痫患者行立体脑电图（SEEG）电极植入术前评估时，向皮质不同区域施加单个低强度电脉冲，发现初级运动区和运动前区低强度刺激即可诱发NM，高强度刺激则出现运动诱发电位伴随后静息期；而辅助运动区无论低或高频刺激均仅诱导NM，提示NM存在多个皮质起源 [21]。

（2）皮质下负性肌阵挛：以节律性静息期为特征，频率6~11 Hz，EEG上无明确对应的皮质异常放电，病变部位涉及丘脑、中脑、脑桥及大脑半球深部结构（如内囊）。扑翼样震颤多被认为起源于皮质下，但也有皮质来源的报道 [1]。

4.2　基于临床表型与病因的分类

（1）扑翼样震颤：多见于中毒性或代谢性脑病。以肝性脑病为例，氨代谢紊乱促使星形胶质细胞大量生成谷氨酰胺，引发神经递质失衡、神经炎症及神经传导障碍，最终表现为扑翼样震颤 [24,25]。尿毒症则因尿素、胍类化合物等毒素蓄积干扰GABA合成与释放，酸中毒进一步损害血脑屏障功能及神经元内环境稳态，加剧神经传递异常 [24,26]。

（2）姿势性失稳（postural lapses）：常见于心脏骤停或缺氧性脑损伤患者，与丘脑‑皮质环路重构密切相关 [4,27]。常由一次正性抽动触发，表现为突发肌肉抑制，主要累及近端和轴性肌群，可导致跌倒，发作频繁且治疗反应欠佳 [28]。可见于Lance‑Adams综合征、Unverricht‑Lundborg病、Lafora病等进展性肌阵挛癫痫综合征 [1,29,30]。

（3）癫痫性负性肌阵挛（ENM）：发作前不伴正性肌阵挛，发作期EEG显示癫痫性异常放电，同步EMG记录到严格锁时的短暂肌电静息。

五、临床及神经电生理特征

根据ILAE 2025年分类标准，确诊NM必须依赖同步视频‑EEG‑EMG三位一体检查，三者缺一不可。

5.1　同步视频

用于确认症状学特征，即肢体或躯干突发坠落、下垂等肌张力丧失表现。

5.2　同步脑电图

发作期EEG可表现为全面性或局灶性棘波、棘慢波、尖波或周期性放电。近期报道提示ENM发作期EEG亦可出现"爆发‑抑制"模式，其中"爆发"成分为"多形性δ波叠加尖波活动"或类似的阵发性高波幅慢波 [6,23,27,31,32]。

5.3　同步肌电图与锁时分析

EMG表现为短暂肌电静息，与EEG癫痫性放电严格锁时。锁时关系的判定依赖静息期潜伏期——即从EEG异常放电起始至EMG静息期开始的间隔时间，反映皮质电活动经神经传导至脊髓运动神经元产生抑制效应所需的总时长。ENM的静息期潜伏期多为15~50 ms [33]。同一患者同一刺激位点的潜伏期稳定且可重复，不受刺激强度影响；不同患者及不同脑区刺激的潜伏期存在差异——初级运动区潜伏期最短（32~34 ms），辅助运动区较长（45~62 ms） [21]。进行性肌阵挛性共济失调（PMA）潜伏期约20~25 ms [28]，单纯疱疹病毒脑炎约50~70 ms [6]，硬膜下血肿及病毒性脑炎约20~60 ms [27,31]。

5.4　静息期持续时间

静息期持续时间指EMG电静息开始至肌肉电活动恢复的时间，与刺激强度呈显著正相关。目前公认的NM静息期持续时间阈值为<500 ms [34,35]，这是NM与失张力发作等的重要鉴别依据——癫痫性失张力的静息期通常>1 s，而正性肌阵挛表现为肌电爆发而非静息。

根据EMG静息期的形态学特征，可将其分为三型 [27]：Ⅰ型为紧张性肌肉收缩的突然中止；Ⅱ型为静息期前伴有轻微肌电活动增强。皮质性NM可同时呈现Ⅰ/Ⅱ型，以Ⅱ型更为常见，平均静息期100~400 ms。皮质下NM主要为Ⅰ型，平均50~200 ms，以扑翼样震颤为主要表现。Ⅲ型静息期出现在正性肌阵挛之后，不属于NM范畴。

静息期持续时间可能与疾病预后相关。药物难治性癫痫患者静息期约30~190 ms [21]；PMA患者约88~194 ms [28]；Unverricht‑Lundborg病患者病程约12年间，静息期从100 ms延长至128 ms，且发作频率增加，伴随站立及行走能力逐渐丧失 [29]。2025年一项研究报道3例急性缺氧患者的EMG静息期持续时间因起源不同而存在显著差异 [27,30]：皮质源性者EEG与静息期严格锁时，潜伏期约125~135 ms，静息期持续时间长达850~910 ms，提示皮质放电对脊髓或脑干运动神经元产生了极强且持久的抑制；脑干源性者EEG背景广泛抑制，无锁时癫痫性放电，静息期持续时间较短（约272 ms），更符合皮质下起源特征 [27,30]。3例患者最终均死亡，提示该特殊表型可能与不良预后相关。未来需更大规模研究验证静息期持续时间及起源等指标在疾病进展监测或疗效评估中的价值 [23,34]。

六、伴随发作类型、病因谱及治疗策略

6.1　伴随发作与病因谱

ENM患者常合并其他癫痫发作类型，包括强直发作、痉挛发作及全面性强直‑阵挛发作等 [1]。ENM可见于多种病因及综合征：儿童良性癫痫综合征（如伴颞区棘波的儿童年龄自限性癫痫）预后相对较好；亦可见于儿童睡眠期癫痫性电持续状态 [36,37]。感染因素（如单纯疱疹病毒脑炎 [6]）、肿瘤因素（如神经胶质瘤 [33]）、遗传因素（如PMA [28,38]）以及多种癫痫综合征（如West综合征、Lennox‑Gastaut综合征等）均有ENM报道 [1]。

6.2　治疗策略

NM的治疗应遵循分层原则。对病因明确者首选对因治疗，例如利妥昔单抗治疗抗接触蛋白相关蛋白1抗体结旁病 [39]，激素冲击治疗抗免疫球蛋白样细胞黏附分子5抗体所致NM [40]。

在抗癫痫发作药物（ASMs）方面，苯巴比妥、拉考沙胺、托吡酯、左乙拉西坦和苯妥英钠对非癫痫性NM可能有效 [33,41‑43]。ENM可选用乙琥胺、左乙拉西坦和肾上腺皮质激素等 [1,24]。有报道显示氯巴占、丙戊酸联合左乙拉西坦对眼睑肌阵挛伴失神合并ENM有效 [44]。值得注意的是，丙戊酸、左乙拉西坦及苯二氮䓬类药物在部分研究中未能改善或阻止NM进展 [29]。钠通道阻滞剂（卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪、奥卡西平、拉考沙胺）可能加重甚至诱发ENM，临床需谨慎使用 [45]。继发于NM和扑翼样震颤的步态障碍通常难以治疗 [22]，目前亟需开发针对NM的特异性治疗方案。

七、争议与展望

尽管ILAE 2025年新分类为ENM确立了独立地位，NM的临床诊治仍面临诸多挑战：

（1）诊断标准化：需通过长程视频‑EEG‑EMG监测，科学设计各种诱发试验，尽可能提高发作捕捉率，建立规范化的诊断流程 [46‑48]。

（2）机制解析：结合功能磁共振、视频脑电监测及分子遗传学等多模态手段，阐明NM不同亚型的解剖‑分子机制，为精准分型提供依据。

（3）靶向治疗开发：基于机制研究推进基础‑临床转化，研发针对NM病理生理通路的特异性干预策略。

未来研究应着重于多中心、大样本队列的建立，以验证静息期参数、起源定位等指标在预后评估中的价值，并探索更有效的治疗靶点。