数十年来，针对慢性乙型（CHB）患者的治疗模式一直在不断演变，而核苷（酸）类似物（NA）停药作为治疗策略的一部分，其效果也备受争议。尽管停药后病毒载量可能上升，但患者的免疫系统功能有望得到恢复，从而实现更高的病毒清除率，甚至达到功能性治愈。

然而，NA停药并非毫无风险。停药后病毒复发的情况屡见不鲜，这可能导致肝功能衰竭、失代偿以及死亡。因此，预测停药后病情发作的风险及其严重程度变得愈发重要。近期，一项研究深入调查了NA停药后肝炎发作的发生率及其结果，并明确了这些发作的危险因素，以供临床医生参考。

一、研究方法概述

该研究是一项多中心队列研究，共纳入了1552例处于病毒抑制期的CHB患者，这些患者在NA停药时HBeAg均为阴性。肝炎发作的定义是基于ALT水平达到或超过正常上限(ULN)的5倍、10倍或20倍。研究在重新治疗、HBsAg清除以及随访丢失时进行了多变量Cox回归分析，并进行了子分析，包括将HBV DNA水平<12周作为时间依赖性协变量纳入考虑。

二、研究结果详解

肝炎发生率情况

研究有350例患者在停药后出现肝炎（ALT水平≥5xULN），其中178例肝炎≥10xULN，54例肝炎≥20xULN。任何≥5xULN的肝炎5年累积发生率为33.1%，而≥10xULN和≥20xULN的发生率分别为16.6%和4.6%（。

肝炎发作的时间与临床结果分析

随着时间的推移，肝炎的严重程度逐渐降低。在前3个月内，有29%的肝炎被归类为严重（≥20xULN），而停药12个月后，仅7%被归类为严重（如图2A所示）。值得注意的是，在这些早期（<3个月）严重肝炎中，有20次（91%）是在富马酸替诺福韦酯（TDF）停药后发生的。此外，1年后发作的中位峰值ALT水平为9.06xULN，仍具有临床相关性。与早期肝炎相比，12个月后出现肝炎的患者在发作前HBV DNA水平的增加幅度较小。

肝炎发作的预测因素分析

多变量比例风险模型显示，年龄、男性、TDF治疗以及治疗结束时（EOT）HBsAg水平升高均可预测任何≥5xULN的肝炎发作。其中，TDF治疗的风险增加随着时间的推移而逐渐消失。在≥10xULN的肝炎中，TDF治疗和HBsAg水平>1000与肝炎发作风险增加相关，而TDF治疗是唯一发现的风险因素。

早期HBV DNA水平与后续肝炎发作的关联探究

在子分析中，将12周内的HBV DNA水平作为时间依赖性协变量进行考虑。结果发现，HBV DNA水平>5log 10 IU/mL与肝炎风险增加密切相关。对于≥20xULN的严重肝炎，也观察到了类似的结果。

三、研究结论总结

NA停药后，尤其是在第一年内，肝炎发作较为常见，且可能导致肝功能失代偿和死亡。年龄较大、男性、治疗结束时HBsAg水平较高以及接受TDF治疗的患者面临更高的发作风险。因此，如果前12周内HBV DNA水平超过5log 10 IU/ml，应考虑对患者进行密切监测并考虑重新治疗。