第29届欧洲血液学协会大会（EHA）于2024年6月13日-16日在西班牙马德里拉开帷幕，作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，本届大会仍采用线下与线上结合的形式召开，汇集世界各地的血液肿瘤专家，传递最新的临床及科研成果。首都医科大学附属北京积水潭医院血液内科鲍立教授团队在今年EHA大会上发表了一篇题为“地舒单抗对多发性骨髓瘤患者无进展生存期和骨骼健康的影响：一项多中心前瞻性观察性研究”的摘要（摘要号：P1962）［1］。本期我们特别邀请首都医科大学附属北京积水潭医院血液内科鲍立教授对该研究进行精彩解读。

研究背景

初诊的多发性骨髓瘤（MM）患者高达80%存在溶骨性损害。推荐使用地舒单抗或唑来膦酸减少骨相关事件（SRE），并使用至少2年。一项III期研究表明，地舒单抗相较于唑来膦酸用于NDMM可以延长10.7个月的中位无进展生存期（PFS），但这一结果为事后分析而非前瞻性分析。

研究方法

本研究为前瞻性、单臂、多中心、观察性研究。观察地舒单抗持续治疗对一线诱导治疗后达到≥非常好的部分缓解（VGPR）的患者的PFS和骨骼健康的影响。计划纳入2023年6月1日至2024年6月1日期间的年龄≥18岁，经诱导治疗达到≥VGPR并持续至少1年的NDMM患者共163例。予以地舒单抗120 mg SC（28天为1周期）直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或死亡或退出研究。每3个月检测1次血清骨代谢标志物tP1NP和β-CTX，每6个月用腰椎定量CT（QCT）检测骨密度（BMD）。

研究结果

截止2024年2月1日，共纳入117例患者。基线资料为：中位年龄69（36-81）岁；男性67例；ISS I、II、III期分别为41、31、45例；R ISS I、II、III期分别为30、49、36例（2例细胞遗传学信息缺失）；细胞遗传学高危70例，标危45例；一线诱导方案为PI+IMiDs 103例，Dara+IMiDs 5例，Dara+PI 5例，IMiDs-based 2例，Dara-based 2例；43例接受了1线ASCT。诱导后完全缓解（CR） 30例，VGPR 87例。

入组时接受QCT检测的38例患者中，BMD正常、骨量减少和骨质疏松的患者占比分别为23.7%、36.8%、39.5%。

5例在入组后6个月进行了第二次QCT检测的患者，3例骨质疏松患者的BMD较前明显改善，分别提高41.8%、121.2%、109.5%；1例基线BMD正常和1例骨量减少的患者未观察到明显的变化。

骨代谢的结果显示，随着地舒单抗治疗时间的延长，tP1NP和β-CTX水平逐渐降低，tP1NP/β-CTX比值逐渐升高，反映骨形成增强。随访期间无病例出现疾病进展。

研究结论

在一线诱导治疗后，即使在持续缓解≥VGPR的MM患者中，骨量也没有同时改善，仅有23.7%的患者BMD正常。持续规律的地舒单抗治疗可以改善BMD和骨代谢，尤其时对于骨质疏松患者来说改善更明显。地舒单抗的作用机制之一是抑制骨破坏和过度骨转换。

专家点评

鲍立教授：全球MM的发病率大概为1.8/10万 (男性2.1/10万，女性1.5/10万)［2］。MM骨病（MBD）是MM的特征性临床表现之一，初诊MM患者中高达80％存在溶骨性损害［3］。MBD影响患者的生存获益，因此MBD的防治在MM的治疗中十分重要。多项国内外权威指南推荐，接受抗骨髓瘤治疗的所有患者均应启动双膦酸盐类药物或地舒单抗治疗，治疗时间应持续2年［3,4］。

地舒单抗是首个靶向RANKL的全人源化单克隆IgG2抗体，可与RANKL特异性结合，阻断RANKL/RANK介导的破骨细胞的形成和活化，从而减少骨吸收，促进骨重建，有效延缓SRE的发生。一项随机、双盲、多中心III期研究［5］表明，对于至少有1处溶骨性损伤的NDMM患者，地舒单抗在延缓至首次SRE的发生上非劣于唑来膦酸（22.8 vs 24个月，HR: 0.98 ,P=0.01）；15个月的事后界标分析显示，在至首次SRE发生的时间上，地舒单抗优于唑来膦酸（P=0.039）；在中位PFS的比较上，地舒单抗也显著优于唑来膦酸（46.1 vs 35.4个月，HR:0.82，P=0.036）。该研究表明，地舒单抗在延迟至首次SRE的时间上非劣于唑来膦酸，中位PFS较唑来膦酸更长。地舒单抗延长PFS的理论基础可能为地舒单抗间接减少了破骨细胞对MM微环境的免疫抑制和可能直接抑制休眠骨髓瘤细胞的再激活［6-9］。并且该III期研究也表明，PI类药物与地舒单抗可能存在潜在的协同作用。

我们团队开展的地舒单抗用于一线诱导治疗达到≥VGPR持续至少1年NDMM患者的维持治疗研究。经一线诱导治疗后，BMD正常的患者仅为23.7%，表明单纯的抗MM治疗对于MBD的治疗作用是有限的。虽然已有研究［10,11］表明，PI类药物或CD38单抗对于改善患者骨代谢、抑制骨吸收具有一定的作用。但骨靶向药物的使用对于MM患者的MBD治疗是尤为必要的。在启用地舒单抗治疗后，5例有基线和6个月后QCT数据的患者中，3例基线骨质疏松的患者6个月后BMD较基线明显改善，1例基线BMD正常和1例骨量减少的患者BMD无明显变化。骨代谢的结果也表明，随着随访时间的延长，骨代谢改善。无患者出现疾病进展。本研究结果初步展现了地舒单抗在改善MBD方面的作用。本研究尚处在患者入组阶段，目前具有BMD及骨代谢标志物数据的患者例数较少，但相信随着随访时间的延长，地舒单抗在延长PFS及改善骨代谢相关的作用一定能够体现。

MBD的治疗应贯穿于MM治疗的始终。首个靶向RANKL的完全人源化且高度特异的单克隆IgG2抗体地舒单抗为MBD的治疗提供了新靶点。对于伴肾功能损害的患者，仍具有较好的疗效和安全性。通过有效防治MBD，有望延长患者的生存期和提高生活质量。因此，在临床进行规范化的MBD防治在MM患者的诊治中具有重要的意义。

参考文献

1.Effect Of Denosumab on Progression-Free Survival and Bone Health in Patients With Multiple Myeloma: A Multicenter Prospective Observational Study.

2.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/35-Multiple-myeloma-fact-sheet.pdf

3.《中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022 年版）》

4.2024 NCCN. Multiple Myeloma.V3

5.Raje N, et al. Lancet Oncol. 2018; 19:370-81

6.Tai Y T,et,al. Frontiers in immunology, 2018, 9: 1822

7.An G, et al. Blood, 2016, 128(12): 1590-1603.

8.Michelle A. Lawson,et,al. Nat Commun. 2015;6(1):8983

9.Peter I. Croucher,et,al.Nat Rev Cancer. 2016;16(6):373-386

10.Terpos E,et al. Cancers (Basel). 2021 Mar 12;13(6):1257.

11.Terpos E,et al. Cancers (Basel). 2022 Jun 2;14(11):2768.