口腔遗传病与罕见病属于患病率低、病情复杂、诊治方法缺乏的一类疾病，口腔遗传病学学科概念在我国已提出十余年，但目前为止，口腔遗传病与罕见病诊治依然是举步维艰，从观念、到政策、再到临床诊疗路径，存在普遍性的困难，其结果在临床上造成口腔遗传病与罕见病的漏诊乏治屡见不鲜。

近些年虽然有些问题得以改善，但整体上需要从观念上的突破和方法上的创新扭转这一状态。在本文中，笔者将结合自己二十年在口腔遗传病与罕见病诊治领域的学习积累、临床和教学实践和科学研究，回顾国内外口腔遗传病学的学科发展历程，分析目前口腔遗传病与罕见病诊治遇到的瓶颈问题，提出一些针对性较强诊治观点和建设方案，展望未来学科发展的方向以及值得关注的一些问题。

1.口腔遗传病与罕见病及相关学科概念

遗传性口腔疾病包括传统意义的单基因遗传病、多基因遗传病和染色体病等，以及表观遗传等遗传因素所致的口腔疾病，涉及单独发生于口腔颌面部的遗传性疾病以及具有显著口腔颌面特征的系统性遗传病或综合征。人类单基因遗传病约6 000～7 000 种，近1/3都具有明显的口腔颌面部症状，且病情复杂症状严重，严重影响患者身心健康，关乎后代健康成长。

口腔医生常常成为这些患者的首诊医生，故对此类疾病的诊断与治疗具有重要的意义。罕见病指那些发病率极低的疾病，又称“孤儿病”，在中国没有明确的定义。世界各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异。例如，美国将罕见病定义为每年患病人数少于20 万人（或发病人口比例小于1/1500）的疾病；而日本规定罕见病为患病人数少于5 万（或发病人口比例为1/2500）的疾病。

约80%的罕见病由遗传因素造成，通常表现为慢性疾病，有一定的生命危险。颅颌面口腔领域的罕见病很多都属于遗传性疾病。因而遗传病与罕见病有交叉，但不能完全替代。

口腔遗传病学（Oral Genetics）是研究遗传性口腔疾病的发生、发展、诊断、治疗和预防的学科，是口腔医学和医学遗传学的交叉学科，也是口腔基础医学和口腔临床医学的交叉学科。笔者早期文献使用口腔遗传学，但觉得不能完全效仿医学遗传学的意境，而且体现口腔医学和疾病的特征，故后期调整为口腔遗传病学。由于口腔和颅颌面紧密相连，也可以拓展称之为颅颌面口腔遗传病学（Craniomaxillofacial and Oral Genetics），或者参照口腔颌面外科学，简称为口腔颌面遗传病学（Oral and Maxillofacial Genetics）。

2.国外口腔遗传病学学科的发展

关于颅颌面口腔遗传疾病的临床病例报道由来已久，一些病例报道可追溯至十九世纪，甚至更早。但是口腔遗传病学作为一门独立的学科，则起步相对较晚。

以美国为例，在上世纪60 年代，随着医学遗传学的发展，很多牙科学校开始出现或融入遗传学的元素。比较具有代表性的是Indiana大学牙科学校的David Bixler所做的工作，他同时拥有牙科学和医学遗传学的背景，创建了口面（颅面）遗传学系[Oral facial（Craniofacial） Genetics Section]，并开设了对应的课程，开展了大量的研究，而且一个综合征是以他的名字而命名。

在之后，随着基因克隆等技术的发展，遗传学知识在欧美等牙科学校逐渐被重视起来，人们对多种口腔疾病与遗传相关性的认识逐渐增加。比较有代表性的著作包括1976 年出版的《Gorlin's Syndromes of the Head and Neck》，涵盖了700余种综合征，涉及除口腔以外的多学科，成为此类疾病的经典书目，目前已经出版了5版，我国也有该书对应的译作。

本世纪初，很多牙科教育学家积极促进遗传学在牙科教育中的融入，并开展教学研究调查遗传知识在牙科学校的普及情况，结果显示，全美264 项牙科培训项目的均未涉及遗传学研究，54所牙科学校只有6 所开设了遗传相关课程，1 个学校在其入学考试中设置了遗传学的相关考试内容。因而美国遗传学健康专业教育联盟（National Coalition for Health Professional Education in Genetics）倡议将遗传学的概念引入到牙科实践过程中。该倡议得到了很多牙科学校的响应。

经过十余年的发展，目前全美牙科执业医师考试试题有涉及遗传性口腔疾病的考试内容，开设口腔遗传病学相关课程的牙科学校越来越多，但尚未全覆盖。开设课程的院校讲授的内容也存在很大的差异，口腔遗传病学的授课内容与方式以及开设时间和对象尚无公认的模式。

3.我国口腔遗传病学的学科发展历程

学科（subject）通常包括两层涵义：即作为知识的“学科”以及围绕这些“学科”而建立起来的组织。也就是说，从创造知识和科学研究的角度来看，学科有其特定的学术分类标准，有相对独立的知识体系；从传递知识和教学的角度看，学科有对应的教学科目和课程等；从学科相关的人员来看，学科需要学术组织、科学与研究的机构等。基于以上，笔者认为，我国口腔遗传病学的发展经历了以下几个阶段：

萌芽期（2000 年以前）：表现为我国学者针对口腔遗传病开展了散在病例研究和少量的基础研究。以上很多研究和病例报道都非常有见地，但这些工作形式松散、无组织，常不连续，无专业团体引导、监督和评价。

教材和专著往往是学术发展的一面旗帜，从这点来看，在这个阶段我国未形成相对独立口腔遗传病学知识体系，相关知识散布于《口腔组织病理学》、《儿童口腔医学》等相关教材中。可查询到的较系统的知识仅有1990 年陆可望、施荣山和杨保秀编著的《遗传性口腔疾病》。

成长期（2001～2019）：标志性成果是2001 年两个中国课题组发现了遗传性牙本质发育不全的致病基因DSPP。2008年笔者编著了内部教材《口腔遗传病学》，首次提出口腔遗传病学学科概念，遗传性口腔疾病的定义和范围，以及按照器官和组织为架构的遗传性口腔疾病分类方法；2009 年，笔者提出应开设《口腔遗传病学》课程，并在本校开展了教学实践，使学科知识体现雏形渐成。 2010 年我国首个口腔遗传病与罕见病门诊在笔者的倡导下在第四军医大学成立，成为首个为口腔遗传病与罕见病患者服务的专科门诊。

2012 年人民卫生出版社《口腔遗传病学》的出版进一步确立了口腔遗传病学的学科内容和知识体系的界定，该书31.6 万字，涉及500 余种口腔遗传性疾病。2015 年《中华口腔医学杂志》发表了6 期口腔遗传讲座，较为系统的介绍了口腔遗传病的相关知识，如口腔遗传性疾病的临床诊断、遗传性牙体硬组织疾病、常见遗传性颅颌骨疾病、口腔单基因遗传病与罕见病的遗传研究策略、口腔多基因遗传病的特征及其研究策略、口腔遗传性疾病相关的生物信息资源等。2017年笔者主编的口腔专业慕课规划课程《口腔遗传病学》的问世进一步确定了学科定义、范畴等，该课程已经覆盖全国65 所院校，受益万人以上。

随着《口腔遗传病学》专业书籍的出版、相关课程的开设和推广、口腔遗传病学逐渐成为一门新型独特的学科而成长起来，关注该学科的人员也越来越多。 2019 年笔者牵头创建了中华口腔医学会口腔遗传病与罕见病专委会，标志着学科专业组织的成立。正是具有了以上学科形成的几个关键元素，口腔遗传病学才能作为一个独立的学科，逐渐发展起来。

发展期（2019 年至今）：随着专业组织的成立，口腔遗传病学的学科朝着正规化和规模化逐渐发展起来。专委会搭建学术交流平台，通过继续教育培训班积极推广口腔遗传病学课程在全国的推广，借助教学比武培养中青年教学骨干，促进临床病例的精细化诊治。为紧跟国家大的医学战略规划、统一对口腔罕见病的认识，2020 年由笔者起草、口腔遗传病与罕见病专委会全委会讨论审核、同行专家审阅，初步形成了第一版口腔罕见病名录。名录涵盖139 种口腔罕见病，为此类疾病的诊治奠定了基础。

目前尚没有中文专业检索工具帮助临床医生快速查询颅颌面口腔遗传病与罕见病的相关信息。当临床医生遇到一些特殊疾病，怀疑其为遗传病或罕见病时，常常需要花时间查阅大量书籍或网上资料，帮助其进行诊断，整个周期长，效率低，也妨碍了后期的有效治疗。为解决该问题，笔者研发了“口腔遗传病与罕见病检索系统”，简称“搜病”，可以让临床医生随时通过手机或计算机查询他们想要了解的口腔遗传病与罕见病信息，在较短时间内对相关疾病进行诊断，也可以帮助大众或者患者了解专科疾病信息，普及疾病知识。

4.口腔遗传病与罕见病诊治现状与困境

4.1 临床指导性文献太少、缺乏规范化的设计和引导

作为一类特殊的口腔疾病，口腔遗传病与罕见病患病率低、临床特征复杂多样，是口腔临床诊疗中的一个难点，很多疾病的诊断标准和治疗方法并不清楚，以个人经验为主，零散病例报道居多。随着国内对口腔遗传病学知识的进一步了解，对很多疾病诊治的方法的规范化或者引导显得尤为重要。《口腔罕见病名录》（第一版）的出版发挥了一定的引导作用，目前编委会正在组织编写“选择性先天缺牙规范化诊断路径的专家共识”，也希望能缓解该困境。

4.2 提升口腔遗传病与罕见病诊断水平迫在眉睫

分子诊断是指应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化从而做出诊断的技术，这些遗传物质表现为编码与疾病相关的各种结构蛋白、酶、抗原抗体和免疫活性分子基因的检测。换句话说，分子诊断是从疾病发生的根源来进行判断。

一些遗传性口腔疾病，单纯根据临床特征，较难区分疾病的亚型，以及开展对应的治疗。例如，牙釉质发育不全遗传模式包括X连锁的显性或隐性遗传、或者常染色体显性或隐性遗传，这一现象与多个基因参与牙釉质发育不全的发生有关。目前牙釉质发育不全的致病基因至少有19 个，涉及釉基质蛋白、蛋白酶、细胞黏附分子、离子通道和发育调控分子等。由于致病基因不同，牙釉质异常可表现为钙化异常或者发育异常，不同类型异常牙釉质的治疗方案有差异，因而进一步的分子诊断有助于区分牙釉质发育异常的亚型，为选择合适的治疗方案奠定基础。

整体来说，无论是口腔遗传病与罕见病的诊断、预后评估还是疗效监测，分子检测都发挥了无可替代的作用。但现有口腔疾病的诊疗模式涉及基因检测的相对偏少，因而分子诊断在口腔遗传病与罕见病的诊断还只是起步阶段。

目前用于遗传病的相关分子检测方法包括PCR及Sanger测序，荧光定量PCR、FISH、二代测序等，整个的发展流程是从我们已知的、单个基因的检测，到未知的、多个的、更广泛的基因检测。从测序的发展史可以看到，其技术发展的速度越来越快的，因此新的技术手段也将不断的应用到实验室和临床。

4.3 科学研究与临床诊治的创新与发展

早在2001年中国学者率先报告了遗传性牙本质发育不全的致病基因；随后多家院校等陆续开展了遗传性口腔疾病的研究，近些年一些高水平的遗传期刊也时有我国口腔学者研究结果的呈现，如我国学者在Am J Hum Genet、Nat Commun等期刊发表了相关文章。目前这方面存在的问题是：

（1） 原创性研究较少，特别是一些关于口腔遗传病与罕见病致病基因的发现，鲜有我国学者发现的新基因，也缺乏一些新的疾病模型。

（2） 临床研究内容以个案研究居多，缺乏对大样本的临床流行病学相关研究，因此对很多疾病的患病率并不知晓，只能是推测。在口腔疾病国家临床中心重点课题的支持之下，笔者牵头组织了我国首个针对颅颌面口腔畸形的调查，涉及18个省份28家医院的1.8亿医院人群，首次展示了颅颌面口腔畸形的疾病种类、相关疾病的性别、年龄和分布特征，也期望这些结果能改善此方面的困境。

（3） 缺乏对口腔遗传病与罕见病诊断和治疗新技术的研发。

4.4 缺乏口腔遗传病与罕见病的专科人才

2015 年对我国36 所院校开展口腔遗传病学教学状况的调查显示，发现只有极少数院校16.7%（6/36）开设了相关的课程或讲座。2020 年，对50 所学校105 位教师的问卷调查显示，30% （15/50） 的院校开设了口腔遗传病学课程或讲座，64.8%（68/105） 的教师将会在未来五年内开设本门课程，表明一段时间的努力，一些院校已经开设或即将开设《口腔遗传病学》课程，但整体知识的普及程度还有待提高。

在继续教育和规范化培训方面，口腔专业的住院医师规范化培训主要涉及口腔全科、口腔内科、口腔颌面外科、口腔修复科、口腔正畸科、口腔颌面影像科和口腔病理科等，未涉及口腔遗传病专科。同样，也无专科医师规范化培训对应的内容。

专科医师规范化培训是毕业后医学教育的重要组成部分，是在住院医师规范化培训基础上，培养能够独立、规范地从事疾病专科诊疗工作临床医师的可靠途径，主要培训模式是“5+3+X”，即在5 年医学类专业本科教育和进行了3年住院医师规范化培训后，再依据各专科培训标准与要求进行2～4年的专科医师规范化培训。

2014 年我国住院医师规范化培训系统专门设立了医学遗传科，根据培训内容标准（试行），医学遗传医师需要多学科综合知识储备，涉及一些临床科室的轮转和培训，但这些轮转科室并未将口腔专科纳入其中，所要求完成的病例也并未涉及和牙或颅颌面相关的遗传病。

归纳起来，我国针对口腔遗传病与罕见病专科人才的培养体系尚是空白。仅有以笔者所在单位为代表的少数院校在规培课程中加入了口腔遗传病学的培训内容；所在课题组针对专业硕士开展了相关专业知识培训。此外笔者也呼吁医学遗传学专家或其他学科专家更多关注系统病的口腔颌面局部表现。

5.口腔遗传病与罕见病的序列治疗

5.1 序列治疗的重要性

序列治疗（sequential therapy），又称序贯治疗，是一种用于多种类型疾病包括口腔疾病的治疗方法，强调的是一种动态疗法，以特定的顺序和特定的时间给出对应的治疗方案，而不是拘泥于一种固定形式的治疗方法，这种治疗方法在不同疾病诊治包括药物治疗肿瘤方面有更为广泛的扩展，但在遗传病和罕见病的治疗中则较少应用。

由于遗传性疾病具有先天性、终身性等特征，其基因变异带来的危害会在个体的一生中持续表现出来，体现在不同组织结构和器官功能异常，而且这些异常会随着机体的发育和功能活动而变化，也是很多遗传性疾病表现为慢性病的根源，也是很多遗传病呈现表型多样性的根源。

例如，牙发生和萌出具有特定的时空规律，遗传因素导致的先天缺牙具有选择性，即特定基因的突变会导致特定区域的牙缺失，直接特征就是有的患者乳牙和恒牙都会缺失，而有些则只缺失特定牙位的牙齿等。除了选择性先天缺牙，很多和遗传性牙齿疾病也都具有一定的时空特征，如和牙萌出有关的遗传病。

Papillon- Lefèvre综合征又名掌跖角化牙周破坏综合征，是一种常染色体隐性遗传病，表现为手掌和足跖部的皮肤过度角化，乳牙和恒牙牙周组织快速严重破坏。本病在口腔的病变特征与牙的萌出和脱落具有显著的关系，随着乳牙和恒牙的萌出，牙周炎症日益加重，最终导致牙周破坏，牙齿松动和脱落。

5.2 序列治疗在口腔遗传病与罕见病诊治中的应用

目前序列治疗在唇腭裂治疗中最为广泛。序列治疗作为一种治疗模式，是由多学科专家参与，在患儿的恰当年龄，按照一定的程序，对唇腭裂患者的畸形状况和存在问题进行评估、诊断、并制定合理的治疗计划。

目前唇腭裂的治疗一般包括：修补裂隙和恢复解剖形态的外科手术治疗。改善牙列结构的正畸治疗，恢复正常说话功能的语言治疗以及能配合治疗、顺应学习、适应生活、工作和社会的心理治疗。

序列治疗的特征是动态治疗。根据Elmiger提出的“力的继承自然法则”（the natural law of succession of forces），基因突变导致危害的发生具有一定的次序，其异常表现也在某些特定阶段最为活跃或显著，此刻的治疗效果最佳。因而从治疗年龄来说，序列治疗可根据患者的病变特征如波及范围和严重程度等，选择最佳的手术时间。例如，单侧唇裂或双侧唇裂修复术一般在患儿出生后3～6 个月进行；腭裂修复术在患儿一般在出生后8～18 个月进行；牙槽突裂植骨术一般在8～12 岁进行。

序列疗法不是一种独立的疗法，涉及多学科的合作及多种模态的治疗方式。从参与唇腭裂治疗的人员来说，除了参与外科修补的口腔颌面外科医师和整形外科医师外，唇腭裂的序列治疗还需要其他专业医生或专业人员的参与，如正畸科医师治疗因唇腭裂导致的错畸形；修复、牙体牙髓等医生治疗牙列缺失、畸形牙等；口腔专科以外的专业人士还包括语音治疗师、耳鼻喉科医师、儿科医师、心理科医师等；遗传学家会开展分子诊断，对一些综合征型唇腭裂给出对应性的治疗建议等。很多口腔遗传病与罕见病是全身疾病的局部表现，因此也需要多学科临床医学专家的参与。

6.口腔遗传病与罕见病诊治过程中的人文关怀和医 患关系等

在临床诊治口腔遗传病与罕见病患者过程中如何做到人文关怀，笔者的理解是不带偏见，不带歧视。口腔遗传病与罕见病患者通常畸形严重，确诊周期较长、治疗方案常常不明确，患者可能伴有一定的心理负担，在诊治过程中需要严谨的诊治态度，对其病情和精神方面同样重视。要有敬畏之心，明确特殊疾病的复杂特征，尊重患者主体性，关心其多方面、多层次的需要。

明确口腔遗传病与罕见病特殊医患关系的影响因素也十分重要。如口腔遗传病与罕见病的复杂性可能会增加医患沟通的难度，导致交流不畅。其次，占全球人口22%的中国，医疗资源仅占全球的2%，而且医疗资源配置严重不均衡，而能覆盖到遗传病特别是口腔遗传病的几率就更低。第三，患者可能对医疗服务期望值过高。由于口腔遗传病知识相对缺乏，导致诊治该类疾病存在一定的局限性，而患者对医务人员寄予过高的期望，超出了目前医学发展的实际水平。第四，遗传病的诊断很多依赖于基因检测等，这里面会产生依赖于各种技术的诊治流程，也会产生一定的费用，可能导致患者的不理解。

对遗传性口腔疾病开展遗传咨询也是未来需要重视的一项重要工作。遗传咨询是帮助咨询者了解所患疾病的遗传病因、诊断、治疗、预防与预后等方面的相关知识和信息。主要包括通过对家族史的解释来评估疾病的发生或再发风险率；进行有关疾病的遗传分析、实验室检测、治疗处理及预防的教育，并提供与疾病有关的求助渠道；辅导促进知情选择和对所患疾病及其再发风险的逐步认知和接受。随着人类对遗传性疾病认识的深入，遗传咨询的内容更广，遗传咨询的目的不再仅仅局限于以往的出生缺陷干预等。在遗传咨询过程中的各种伦理规范和准则也应在遗传性口腔疾病的诊治中有所体现，从业人员也应该遵守。

7.结语

遗传性口腔疾病种类多、病情复杂，我们针对这些疾病的诊治还在起步阶段，序列治疗将是此类疾病诊治的一个重要且有些的治疗方法，积极展开分子诊断、基于多中心和大样本的临床研究将有利于整体提升该类疾病诊断和治疗水平，从而实现对口腔遗传病与罕见病患者的全生命周期的管理。