抑郁有很多常见的修饰词，如神经症性、精神病性、内源性等；DSM中与抑郁相关的术语也很多，如恶劣心境、重性抑郁、混合特征等。然而，以上这些都不是独立的生物学诊断实体；当患者发展为难治性抑郁（TRD）时，这些概念对后续治疗的指导意义有限。

我们不妨换个思路，从临床观察到的病因学出发，更好地理解及“提纯”难治性抑郁的诊断。基于本文作者的经验，临床中有五类最常见的难治性抑郁；这种划分方法难免会有遗漏，但这五种类型或许足以涵盖大部分患者。重要的是，每种类型想达到最佳的治疗效果，所需要的治疗选择是不同的。

社会心理应激相关

临床常见的情况包括：工作方面的挑战，经济入不敷出的威胁，不安全的生活状况/环境，以及环境方面的压力/污染（如，噪音、光照、空气质量）等。

显而易见，针对这一类抑郁患者，消除或减少应激源是最直接的治疗方法，但现实中往往很难做到。针对难以应对的社会心理应激源，有多种心理治疗形式可以直接解决。几千年来，认知行为疗法（CBT）的原理帮助很多人成功管理了他们无法改变的情况。CBT创始人之一Aaron T. Beck曾引用罗马皇帝Marcus Aurelius的名言：

“如果你被任何外在的事物所困扰，那么困扰你的并不是那个事物，而是你对它的判断。现在，消除这个判断的能力就紧握在你自己手中。”

同样，人际治疗（IPT）也可以直接解决问题源头，但可获得性远远不及CBT。目前已经有实施CBT的App，且几乎与线下治疗师提供的个体CBT一样有效；如果再配合一些电话和文字上的支持，则疗效等同于线下治疗。

对于慢性社会心理应激相关的患者，抗抑郁药有用吗？对于很多患者而言，有用。然而大家担忧的是，这种情况下抗抑郁药带来的主要益处仅仅是让人情感迟钝或麻木而已。这个听起来似乎是CBT所能带来的效果，但CBT并不会像抗抑郁药那样，让患者的其他情感反应“一起迟钝”。抗抑郁药导致情感迟钝的现象十分常见，发生在20%-94%的患者中，甚至连无症状的志愿者在服药后也可能出现。

童年创伤相关

临床常见的情况包括：情绪忽视或虐待，躯体及性虐待，躯体应激（如，持续营养不良），以及父母/子女气质类型极端不匹配所导致的严重依恋问题等。

Teicher等指出，童年创伤与“分子及神经生物学的一系列级联变化相关，这些变化使得有虐待史的患者区别于没有虐待史的患者。” 他们引用了国际抑郁症优化治疗预测研究（NCT00693849）的结果：抗抑郁药治疗可以帮助84%的没有虐待史的抑郁患者达到治愈，而这一比例在有虐待史的患者中仅为16%。

童年创伤同样与心理治疗转归更差有关，但仍有心理治疗可加以考虑。例如，针对有童年虐待史的女性患者，一项发表于JAMA Psychiatry的研究比较了认知加工疗法（CPT）与针对创伤后应激障碍的辩证行为治疗（DBT-PTSD）的效果。结果显示，DBT-PTSD组患者中有58%达到症状治愈标准，包括抑郁症状，而CPT组的这一比例为41%。这些数据至少表明，对于有显著童年创伤史的抑郁患者，心理治疗是需要考虑的重要治疗手段。

躯体状况或其治疗相关

临床常见的情况包括：甲状腺功能减退症，卒中后抑郁及血管性抑郁，产后抑郁，以及与干扰素及他莫昔芬相关的抑郁等。

针对继发于躯体状况或其治疗手段的抑郁，可以考虑解决躯体问题或更换治疗手段。然而在真实世界中，这一做法可能也不太容易或不完全可行。

这个领域也有一些新的研究进展。例如，用于治疗产后抑郁的神经活性类固醇的出现是一个令人兴奋的进步。然而，任何新的治疗手段都带有未知的风险，而这些风险只有在使用多年之后才会显现出来。

在抗抑郁药治疗的基础上（或替代抗抑郁药治疗），行为激活治疗（BAT）等手段也值得考虑。例如，南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心正在研究基于App开展的BAT治疗，并且已拥有减轻抑郁症状的初步证据。

双极性相关

首先，按照维度的视角，单相抑郁与双相障碍之间并无绝对界线，很多抑郁患者存在不同程度的双极性（bipolarity），表现为抑郁症状+数量及严重度不等的躁狂症状的混合状态。此外，这些躁狂症状可能与创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、边缘型人格障碍及注意缺陷多动障碍的症状存在重叠。

难治性抑郁患者存在双极性的比例很高。例如，被转诊至某专科门诊的难治性抑郁患者中，多达80%存在很强的双极性，强到足以换用以心境稳定剂为基础的治疗方案。未能识别微妙的双极性可能导致多轮抗抑郁药治疗失败；例如，一个精神科诊疗项目纳入了很多双极性未被识别的抑郁患者，这些患者在转诊前平均使用过2.7种抗抑郁药。

抗抑郁药可诱发躁狂发作及混合状态，尽管不算多见。因此，混合状态不建议使用抗抑郁药单药治疗，而心境稳定剂是最重要的选择。如果患者在联用心境稳定剂与抗抑郁药时仍出现混合状态的表现，可考虑逐渐减停抗抑郁药；一项病例系列研究显示，此举有助于减少自杀风险和焦虑。

Calkin等开展的一项研究（NCT02519543）表明，针对一些难治性双相抑郁患者，二甲双胍有望减轻抑郁症状。使用二甲双胍后胰岛素抵抗指标恢复正常的患者中，有80%MADRS评分变化达到有效标准；那些胰岛素抵抗指标没有恢复正常的患者中，这一比例仅为40%。

其他情况

例如，不存在上述四种情况，由典型的抑郁症发展为难治性抑郁。

此时可以考虑那些常规的增效治疗手段，如不同的心理治疗，锂盐或甲状腺素增效治疗，光照治疗（非季节性抑郁也可以使用），以及某些新选择。例如，赛洛西宾抗抑郁的潜在机制包括调节默认模式网络，进而可能对存在创伤史的抑郁症患者也有效。

结语

面对难治性抑郁，“治不好的时候，请质疑你的诊断”仍然很重要。在重新定义抑郁类型时，我们也可以重新定义什么是“抗抑郁药”，并为每一位具体的患者选择最安全、最有效的治疗方法。尽管抗抑郁药非常有用，有时候甚至可以挽救生命，但风险也不小；有些时候，相比于安慰剂，抗抑郁药所能带来的获益很小。