根据WHO数据，2023年有超过5500万人患有痴呆，估计每年都有近1000万人接受痴呆的诊断，预计到2030年，痴呆患病人数将增加到7800万例。阿尔兹海默病（AD）是最为常见的痴呆疾病，约占痴呆患者数的70%，虽然目前尚未完全阐明AD的发病机制，但大量的前瞻性研究证据表明，单纯疱疹病毒（HSV）感染在AD或痴呆的进展中起到了关键作用。

HSV 1型和HSV 2型两种病毒分别与口面部和生殖器感染有关，但这种区分并不严格，单独研究HSV1时，发现HSV-1与痴呆风险有关。血清中存在免疫球蛋白（Ig）G可证明HSV感染（HSV携带），IgM检测和IgG水平升高反映频繁再激活，此外还发现HSV与载脂蛋白ɛ4（APOE ɛ4）之间存在相互作用效应，而APOE ɛ4是AD最强的危险因素。既往还有研究显示，抗疱疹病毒治疗可降低HSV相关AD风险，在抗HSV-1 IgG阳性人群中，该风险降低了70%，并降低了有症状的HSV感染者的AD或痴呆风险。但也有众多研究得出了IgG与痴呆AD患病率无关、HSV和APOE ɛ4之间无相互作用此类的相反结果。

因此，HSV与痴呆之间的关系尚未完全阐明，为了更好地了解HSV对AD或痴呆事件的潜在影响，本次研究评估了疱疹病毒治疗对AD和痴呆风险的影响，调查 HSV、HSV-1 和 CMV 在 AD 和痴呆风险中的作用，包括检查与 APOE ɛ4 携带者的潜在相互作用以及抗疱疹病毒治疗的影响。

本次研究收集了乌普萨拉老年人血管系统前瞻性研究（PIVUS）中的1016名70岁老年人，在第70岁、75岁和80岁时分别进行评估，并在85岁时进行医疗记录随访。收集受试者的血液样本，并检测受试者抗 HSV 和抗 HSV-1 IgG、抗巨细胞病毒（CMV）IgG、抗HSV IgM水平以及APOE ɛ4状态。

研究结果

最终有1002名受试者纳入统计分析，在中位随访时间15年后，有7%的受试者发展为痴呆，4%的受试者发展为AD，AD和痴呆患者的抗HSV IgG阳性率略高于非痴呆患者（分别为89%、89%和82%）；有6%的受试者在随访结束前5年内接受过抗疱疹病毒治疗，AD和痴呆患者接受抗疱疹病毒治疗的比例高于非痴呆患者（分别为9%、11%和6%）。
抗HSV IgG阳性使痴呆风险增加一倍（aHR=2.26，p=0.031）（图1），但抗HSV IgG阳性与AD之间无显著相关性（aHR=2.24，p=0.129），抗HSV IgG与APOE ɛ4阳性之间的相互作用并不显著，抗 HSV-1 IgG阳性结果也类似。

在 HSV 和 HSV-1 亚样本中，疱疹病毒治疗与AD风险降低无显著相关性（HR=1.46，P =0.532；HR=1.64; P =0.419），与痴呆风险降低同样无显著相关性（HR=1.70，P =0.222；HR，1.60，P =0.320）。

在全部人群中，抗 CMV IgG 阳性或抗 HSV IgM 阳性与 AD 或痴呆之间没有关联。

研究结论

本次研究通过在同一年龄段（均在70岁左右）的受试者进行前瞻性研究发现，抗 HSV IgG 的血清阳性率与发生痴呆的风险增加一倍以上相关，但与AD无显著相关性（虽然AD的HR与痴呆的HR差距不大）。同时研究也并未发现抗HSV IgG血清阳性率与APOE ɛ4携带或抗CMV IgG血清阳性率与痴呆风险之间的相互作用，抗HSV IgG水平、抗HSV IgM患病率和抗疱疹病毒治疗与HSV携带者的AD或痴呆风险无关。

这些发现进一步支持HSV在痴呆发病中的关键作用，今后需更多的前瞻性、随机对照研究来进一步探索HSV与CMV或APOE ɛ4携带与AD或痴呆相关的相互作用以及抗疱疹病毒治疗对痴呆风险的潜在影响。